Category Archives: fag

Eldres hukommelsestap skyldes ikke generell proteinmangel

Dette innlegget ble først publisert «På Høyden» den 4. November 2013 og er gjengitt her med deres tillatelse.

Avisen VG hadde et oppslag den 9. oktober som slår fast at «Ødelagt hukommelse kan repareres […] Eldres hukommelsestap skyldes proteinmangel». Men blir det da riktig å si at hukommelsestap kan behandles med proteintilskudd?

VG om Kandel artikkel

Faksimile av VGs nettartikkel om Kandel og hans medarbeideres artikkel den 9. oktober 2013.

For en tid siden (9. oktober) hadde VG et oppslag om at «Ødelagt hukommelsekan repareres […] Eldres hukommelsestap skyldes proteinmangel».

Artikkelen gir inntrykk av at det kan tenkes å behandle hukommelsestap med proteintilskudd. Dette medfører ikke riktighet.

VGs oppslag bygger på en vitenskapelig artikkel fra nobelprisvinneren Eric Kandel og hans medarbeidere ved Columbia University i New York. Funnene i denne artikkelen er det imidlertid all grunn til å sperre øynene opp for, og de fortjener stor oppmerksomhet. Men ikke av den grunn som er beskrevet i VG-artikkelen.

Studien startet med analyser av hjerneprøver fra avdøde mennesker som ikke hadde noen synlige tegn til hjerneskade. Det eneste som skilte dem var deres alder da de døde (fra 33 til 88 år). Analysene ble gjort på en del av hjernen som kalles gyrus dentatus som er sitter i hippocampus midt i tinninglappen i storehjernen. Gyrus dentatus er kjent for å være knyttet til hukommelse. Jeg skynder meg å legge til at alle de avdøde hadde donert sine hjerner til forskning. Kandel og co benyttet molekylære metoder for å identifisere 17 gener som var unormalt uttrykket ved økende alder. Ett av genene, RBAP48, pekte seg særlig ut ved å være markant redusert i de eldste hjernene. RbAp48, som er proteinet som kodes fra dette genet, finnes i cellekjernen hos alle slags celler i hele kroppen og det har funksjoner som er knyttet til regulering av gener og kromosomstruktur.

Et slikt funn er i seg selv svært interessant og verdt stor oppmerksomhet. Men Kandel og co gikk videre. De gjorde genetiske eksperimenter med mus hvor funksjonen til RbAp48 ble slått ut i den relevante delen av hjernen. Resultatet var at musene fikk hukommelsesproblemer, ikke ulikt de som er knyttet til aldring hos mus.

Med dette meget lovende resultatet, gikk forskerne enda ett steg videre: de gjorde nye genetiske eksperimenter med mus hvor RbAp48 ble mer uttrykket enn vanlig. Disse eksperimentene viste en klart forbedret hukommelsesfunksjon hos de aldrende mus.

Det er dette siste eksperimentet som virkelig har fått folk til å sperre opp øynene. Vil det være mulig å forbedre hukommelsen hos aldrende mennesker ved å øke mengden av RbAp48-proteinet? Vi snakker altså om å tilføre ett bestemt protein til en bestemt del av hjernen, – og ikke hvilket som helst av de vel 20.000 forskjellige proteinene som vårt genom koder for.

Utfordringen ligger i å få dette til hos mennesker.  RbAp48-proteinet finnes altså i cellenes kjerner. Problemet er at det ikke finnes noen metode for å anbringe proteinet dit og endatil i en bestemt del av hjernen, hverken med piller, sprøyter eller proteintilskudd. Muse-eksperimentene ble gjort med genterapi ved å uttrykke RBAP48 fra et virus som ble injisert direkte i hjernen i gyrys dentatus. Human genterapi basert på virusvektorer er fortsatt kontroversielt og kun på eksperimentstadiet og er kun tillatt for noen få spesielle og alvorlige sykdommer. Men likefullt: det er mulig å tenke seg at det kan utvikles trygg og effektiv teknologi for å kunne levere RbAp48-proteinet på riktig sted i hjernen en gang i fremtiden.

Men Kandel og co sine resultater forteller oss noe veldig viktig og enda mer spennende. Da må vi tenke på den molekylære funksjonen som RbAp48-proteinet har. Siden dette proteinet deltar i mange forskjellige funksjonelle sammenhenger i genregulering og kromosomfunksjon, er det for tidlig å si nøyaktig hvilken funksjon som er kritisk for hukommelsesfunksjonen. Rett nok viste forskerne i samme artikkel at tap av RbAp48-proteinet ledet til en helt bestemt defekt i genregulering, – og denne defekten ble korrigert hos mus som fikk det genterapeutiske viruset injisert. Det er derfor god grunn til å tro at tap av hukommelsesfunksjonene i gyrys dentatus er knyttet til defekt genregulering.

Advertisements

Legg igjen en kommentar

Filed under Artikkel, fag

«Molekylære» Nobelpriser i kjemi og medisin for 2013

Prisen i medisin for 2013 er delt mellom James E. Rothman (Yale University) og Randy W. Schekman (University of California, Berkeley) og Thomas C. Südhof (Stanford University) for deres oppdagelser av de molekylære maskineriene som regulerer vesikkeltransport i cellene. Dette er grunnleggende mekanismer som operer i alle slags celler og de deltar i utallige prosesser som f.eks. sekresjon av hormoner, overføring av signaler mellom nerveceller og autofagi, som er cellenes metode for å bryte ned og fjerne ødelagte proteiner og organeller.

Prisen i kjemi er tildelt Martin Karplus (University of Strasbourg og Harvard University), Michael Levitt (Stanford University) og Arieh Warshel (University of Southern California in Los Angeles) for deres utvikling av databaserte modeller og metoder for å analysere kjemiske reaksjoner. Metodene deres kombinerer klassisk fysikk og kvantekjemi og benyttes f.eks. til å modellere proteiners dynamikk, funksjon og enzymkatalyse. De har blitt mer og mer tilgjengelige i takt med utviklingen av supercomputere.

 

Legg igjen en kommentar

Filed under Artikkel, fag

Hva er et gen?

Kanskje det er betimelig å starte denne bloggen med dette spørsmålet. Underlig, kanskje. Det er mer enn 8 år siden DNA-sekvensen til det humane genom ble bestemt. Så er det fortsatt nødvendig å stille dette spørsmålet?

Vel, – forsøk å finne noen genforskere som vil si deg nøyaktig hvor mange gener mennesket har! Circa 30,000, vil de fleste si. Men du får ikke vite om det er 29,832 eller 32,118. Grunnen er at det er vanskelig å gi en presis definisjon av et gen.

Ikke det at vi ikke vet hva gener er. Vi vet tilogmed ganske mye om hvordan genene virker. Så – for ordens skyld, – her er en gen-definisjon som holder for de aller fleste av våre gener:

«Et gen er en del av et kromosom, et stykke DNA, som koder for et RNA-molekyl» (hentet fra GENsidene)

– og for de fleste gener blir RNA-molekylet gjort om til et mRNA som igjen koder for et protein. Så, for de fleste gener gjelder relasjonen «ett gen – ett protein».

Når vi undersøker genomene til menneske og andre organismer, finner vi stadig nye unntak for denne enkle «ett gen – ett protein»-regelen. Et slikt unntak ble beskrevet av Fisher et al., i tidsskriftet Nature (25. september 2008): Hos nematoden Caenorhabditis elegans er leses de to nabogenene, eri-6 og eri-7, av i motsatt retning. Men, når RNA-transkriptene fra de to genene dannes, tvinnes de sammen i et lite område, og det dannes en kombi-mRNA, – og denne kombi-mRNAen koder for ett protein. Dette er altså et eksemple på at TO gener koder for ETT protein. Fenomenet kalles trans-splicing. Mer om det siden.

Men HVORFOR kan vi ikke gi et presist tall på antall gener i vårt genom? Den genetiske koden ble jo knekket på 60-tallet. Poenget er: mens den genetiske koden forklarer hvordan basesekvensen i mRNA oversettes av ribosomene til proteinsekvenser, – så vet vi fortsatt ikke nøyaktig hvordan DNA-sekvensene transkriberes til mRNA. Dvs. vi kjenner ikke mekanismene for avlesing av DNA til mRNA godt nok. Mer presist: vi kan ikke, – fra DNA-sekvensen alene, avgjøre hvor avlesingen av et gen starter.

De molekylære mekanismene som styrer hvor og hvor ofte et stykke DNA skal avleses er nøye regulert. Dette kalles genregulering. Det som gjør dette spørsmålet så vanskelig er at de ulike genene reguleres forskjellig.

Skjematisk tegning av et gen

Skjematisk tegning av et gen, et mRNA og proteinet det koder for.

Bildet illustrerer et gen hvor den delen som avleses (transkriberes) til mRNA er vist som en blå boks. mRNAen koder i neste omgang for et protein. De fargede firkantene foran og bak den transkriberte delen indikerer sekvenser i DNA hvor regulatoriske proteiner binder og regulerer genet.  Les mer om dette på GENsidene.

Det er i dag derfor vanlig å presisere definisjonen av et gen til 

«.. en del av et kromosom, et stykke DNA, som koder for et RNA-molekyl inkludert de omkringliggende regioner som er nødvendige for at genet skal uttrykkets korrekt i alle celler og til enhver tid»

Dette kalles ofte en transkripsjonsenhet – og er egentlig en god og «funksjonell» definisjon på et gen.

Regulatoriske sekvenser kan ligge langt ovenfor (eller nedenfor) den delen av genet som avleses, og det kan være andre gener i mellom. Slik vil flere gener kunne overlappe hverandre i utstrekning langs kromosomet. Dette gjør det naturligvis litt mer komplisert å gi en ren og pen definisjon av hvert enkelt gen. For de fleste gener kjenner vi på langt nær alle de regulatoriske sekvensene.

For å forstå hvordan vårt genom fungerer, må vi derfor finne både de generelle mekanismene for genregulering og de mekanismer som gjør at hvert enkelt av de ca. 30,000 genene våre reguleres korrekt. Dette er en formidabel oppgave og forskere over hele verden deltar. GENtidene vil følge dette forskningsfeltet i tiden framover.

Andre spørsmål reiser seg også: Hvor mange av våre gener er involvert i sykdom? Hvor mange gener er forskjellige mellom mennesker og våre nærmeste aper? – og hvilke av disse er det som bidrar til å gjøre menneskene forskjellige fra apene?

7 kommentarer

Filed under fag