Eldres hukommelsestap skyldes ikke generell proteinmangel

Dette innlegget ble først publisert «På Høyden» den 4. November 2013 og er gjengitt her med deres tillatelse.

Avisen VG hadde et oppslag den 9. oktober som slår fast at «Ødelagt hukommelse kan repareres […] Eldres hukommelsestap skyldes proteinmangel». Men blir det da riktig å si at hukommelsestap kan behandles med proteintilskudd?

VG om Kandel artikkel

Faksimile av VGs nettartikkel om Kandel og hans medarbeideres artikkel den 9. oktober 2013.

For en tid siden (9. oktober) hadde VG et oppslag om at «Ødelagt hukommelsekan repareres […] Eldres hukommelsestap skyldes proteinmangel».

Artikkelen gir inntrykk av at det kan tenkes å behandle hukommelsestap med proteintilskudd. Dette medfører ikke riktighet.

VGs oppslag bygger på en vitenskapelig artikkel fra nobelprisvinneren Eric Kandel og hans medarbeidere ved Columbia University i New York. Funnene i denne artikkelen er det imidlertid all grunn til å sperre øynene opp for, og de fortjener stor oppmerksomhet. Men ikke av den grunn som er beskrevet i VG-artikkelen.

Studien startet med analyser av hjerneprøver fra avdøde mennesker som ikke hadde noen synlige tegn til hjerneskade. Det eneste som skilte dem var deres alder da de døde (fra 33 til 88 år). Analysene ble gjort på en del av hjernen som kalles gyrus dentatus som er sitter i hippocampus midt i tinninglappen i storehjernen. Gyrus dentatus er kjent for å være knyttet til hukommelse. Jeg skynder meg å legge til at alle de avdøde hadde donert sine hjerner til forskning. Kandel og co benyttet molekylære metoder for å identifisere 17 gener som var unormalt uttrykket ved økende alder. Ett av genene, RBAP48, pekte seg særlig ut ved å være markant redusert i de eldste hjernene. RbAp48, som er proteinet som kodes fra dette genet, finnes i cellekjernen hos alle slags celler i hele kroppen og det har funksjoner som er knyttet til regulering av gener og kromosomstruktur.

Et slikt funn er i seg selv svært interessant og verdt stor oppmerksomhet. Men Kandel og co gikk videre. De gjorde genetiske eksperimenter med mus hvor funksjonen til RbAp48 ble slått ut i den relevante delen av hjernen. Resultatet var at musene fikk hukommelsesproblemer, ikke ulikt de som er knyttet til aldring hos mus.

Med dette meget lovende resultatet, gikk forskerne enda ett steg videre: de gjorde nye genetiske eksperimenter med mus hvor RbAp48 ble mer uttrykket enn vanlig. Disse eksperimentene viste en klart forbedret hukommelsesfunksjon hos de aldrende mus.

Det er dette siste eksperimentet som virkelig har fått folk til å sperre opp øynene. Vil det være mulig å forbedre hukommelsen hos aldrende mennesker ved å øke mengden av RbAp48-proteinet? Vi snakker altså om å tilføre ett bestemt protein til en bestemt del av hjernen, – og ikke hvilket som helst av de vel 20.000 forskjellige proteinene som vårt genom koder for.

Utfordringen ligger i å få dette til hos mennesker.  RbAp48-proteinet finnes altså i cellenes kjerner. Problemet er at det ikke finnes noen metode for å anbringe proteinet dit og endatil i en bestemt del av hjernen, hverken med piller, sprøyter eller proteintilskudd. Muse-eksperimentene ble gjort med genterapi ved å uttrykke RBAP48 fra et virus som ble injisert direkte i hjernen i gyrys dentatus. Human genterapi basert på virusvektorer er fortsatt kontroversielt og kun på eksperimentstadiet og er kun tillatt for noen få spesielle og alvorlige sykdommer. Men likefullt: det er mulig å tenke seg at det kan utvikles trygg og effektiv teknologi for å kunne levere RbAp48-proteinet på riktig sted i hjernen en gang i fremtiden.

Men Kandel og co sine resultater forteller oss noe veldig viktig og enda mer spennende. Da må vi tenke på den molekylære funksjonen som RbAp48-proteinet har. Siden dette proteinet deltar i mange forskjellige funksjonelle sammenhenger i genregulering og kromosomfunksjon, er det for tidlig å si nøyaktig hvilken funksjon som er kritisk for hukommelsesfunksjonen. Rett nok viste forskerne i samme artikkel at tap av RbAp48-proteinet ledet til en helt bestemt defekt i genregulering, – og denne defekten ble korrigert hos mus som fikk det genterapeutiske viruset injisert. Det er derfor god grunn til å tro at tap av hukommelsesfunksjonene i gyrys dentatus er knyttet til defekt genregulering.

Legg igjen en kommentar

Lagret under Artikkel, fag

«Molekylære» Nobelpriser i kjemi og medisin for 2013

Prisen i medisin for 2013 er delt mellom James E. Rothman (Yale University) og Randy W. Schekman (University of California, Berkeley) og Thomas C. Südhof (Stanford University) for deres oppdagelser av de molekylære maskineriene som regulerer vesikkeltransport i cellene. Dette er grunnleggende mekanismer som operer i alle slags celler og de deltar i utallige prosesser som f.eks. sekresjon av hormoner, overføring av signaler mellom nerveceller og autofagi, som er cellenes metode for å bryte ned og fjerne ødelagte proteiner og organeller.

Prisen i kjemi er tildelt Martin Karplus (University of Strasbourg og Harvard University), Michael Levitt (Stanford University) og Arieh Warshel (University of Southern California in Los Angeles) for deres utvikling av databaserte modeller og metoder for å analysere kjemiske reaksjoner. Metodene deres kombinerer klassisk fysikk og kvantekjemi og benyttes f.eks. til å modellere proteiners dynamikk, funksjon og enzymkatalyse. De har blitt mer og mer tilgjengelige i takt med utviklingen av supercomputere.

 

Legg igjen en kommentar

Lagret under Artikkel, fag

3D-modell av genomet

Amerikanske forskere har laget en 3D-modell av genomet til gjærsoppen Saccharomyces cerevisiae (se Duran et al., Nature, 20. Mai, 2010; http://tinyurl.com/yeastgenome3D).

3D-modell av gjærsoppens genom

3D-modell av gjærsoppens genom

Modellen bygger på data for mer enn 65000 parvise interaksjoner mellom steder på kromosomene. Interaksjonene ble funnet ved at DNA i gjærcellene først ble kjemisk kryssbundet. Denne kryssbindingen er slik at det kun er områder på DNA som er svært nær hverandre som blir kryssbundet. Deretter blir de kryssbundne DNA-bitene isolert, og sekvensbestemt med den nyeste DNA-sekvensieringsteknologien. Mer en 2 millioner slike DNA-par ble identifisert, og de skriver seg altså fra ca 65000 interaksjoner.

Hver av interaksjonene  kan betraktes som en bit informasjon om avstander mellom to steder på genomet. Ved å betrakte alle disse avstandsbegrensningene samtidig, kunne man bygge en 3D-modell som passer til de observerte data.

Husk at modellen må betraktes som et gjennomsnitt fra millioner av celler over en 10-minutters periode (kryssbindingen foregikk i 10 minutter). Modellens «oppløsning» er ca 1000 basepar, – dvs. i samme område som enkeltgenenes lengde (typisk 1000-3000 basepar).

Modellen er i samsvar med tidligere kjente strukturelle trekk ved gjærgenomet. Et slikt trekk er at alle de 16 kromosomenes centromerer (kromosomenes «midtstykker», – de som sikrer at hver dattercelle får et komplett sett kromosmer ved celledeling) er samlet innenfor et lite område i cellekjernen. På figuren er dette området midt i bildet. Hvert kromosome strekker seg så med sine to armer inn i cellekjernen (bakover i bildet). Dette kalles Rabl-konfigurasjonen, – og ble først beskrevet av Carl Rabl i 1885. Men den tredimensjonale modellen som er beskrevet her har mye mer informasjon i seg.  Nå vil vi og andre forskere kunne projisere andre egenskaper til gjærgenomet på denne 3D-modellen.  Mon tro hva vi kan få ut av det!

En lignende modell er laget for det humane genomet, men med langt lavere oppløsning (Lieberman-Aiden et al., Science, 2009).

Nøkkelinformasjon om gjærgenomet: Cellekjernen er 1,5-2 mikrometer i diameter, og genomet har 12,156,677 basepar og 6,275 gener, hvorav ca 5800 er antatt å være funksjonelle.


Legg igjen en kommentar

Lagret under Artikkel

A very «cold case»: Genomsekvens fra ~4000 år gamle levninger

DNA er isolert fra en hårdott fra ca 4000 år gamle levninger etter et menneske funnet i permafrosten på vestkysten av Grønland i 1986. DNAen var i god forfatning og så ren og fri for forurensende DNA. Et internasjonalt team ledet av Eske Willerslev ved det GeoGenetiske laboratoriet ved Universitetet i Købehavn, har nå benyttet neste generasjons DNA-sekvensieringsteknologi til å bestemme ca 80% av genomsekvensen til dette mennesket, som har fått tilnavnet ‘Inuk’ (som betyr ‘menneske’ på Grønlandsk). Dette er første gang denne teknologien (kjent som Illumina deep sequencing) er benyttet for så omfattende sekvenbestemmelse av et urgammelt genom.

Hva forteller sekvensen om denne grønlenderen? Det var en mann, sannsynligvis med brune øyne og tykt, svart hår og med anlegg for å bli skallet. Men det forskerne egentlig var ute etter var å

Inuk

Rekonstruksjon av den forhistoriske mannen 'Inuk' (av: Nuka Godfredtsen)

finne ut hvor denne mannen kom fra. Det ville ha vært nærliggende å tro at han kom fra en av folkegruppene som alt fantes i Nord-Amerkia? Men de genetiske analysene har tydelige vist at han hadde nærmest slektskap med folkegrupper som fantes i Nordøst-Sibir. Hans forfedre hadde altså vandret over Behringstredet, gjennom Nord-Amerika og over til Grønland, uten å ha blandet seg med de andre folkegruppene i Nord-Amerika.

Dette arbeidet er et gjennombrudd i sekvensiering av urgammel DNA. I fjor så vi en tilsvarende, dog ikke så omfattende, analyse av DNA fra en Neanderthaler. Det avgjørende nå er å finne levninger hvor DNA er godt bevart. Oppbevaring i permafrosten har åpenbart vært gunstig. Men er det også mulig å isolere sekvensierbar DNA fra levninger fra varmere strøk? Det er nå 15 år siden Svante Pääbo først lyktes med å isolere små mengder DNA fra en egyptisk mumie.

Legg igjen en kommentar

Lagret under Artikkel

Neandertalerens DNA-sekvens: første versjon!

Rekonstruksjon av Neandertal pike.

Rekonstruksjon av Neandertal pike (Anthropological Institute, University of Zürich; Wikimedia Commons)

På 200-årsdagen for Charles Darwin’s fødsel, annonserte Svante Pääbo (fra Max Planck-intituttet for komparativ antropologi i Leipzig) og hans kollegaer at de har utarbeidet første utkast til genomsekensen til Neandertaleren, – førtidsmennesket som ligner oss, Homo Sapiens, mest.

Fra før kjente vi genomet til flere arter aper, – og den nærmeste sekvensbestemte slektning har vært sjimpansen. Men det er mer enn 5 millioner år siden våres linje skilte lag fra den som ledet til dagens sjimpanser.

Neandertalerne levde sannsynligvis sammen med de tidlige menneskene fra ca 300.000 år siden, – men de døde ut for ca. 30.000 år siden. 

Pääbo og hans kollegaer har greidd å isolere DNA fra en Neandertaler funnet i Kroatia og – ved bruk av den mest moderne DNA-sekvensieringsteknologi - har de gjennomført en første «hurtig-sekvensiering» av dette genomet.  Dvs. de må bestemme sekvensen flere ganger før kvaliteten over det hele blir akseptabel. 

Men allerede nå kan man fastslå at:

- Neandertalerne hadde laktoseintoleranse, – en defekt i laktasegenet som gjør at man som voksen ikke tåler melk, – en genetisk variant som finnes hos ca. 5% av europeerer.

- Menneske og Neandertalerne har begge et nesten identisk FoxP2-gen, mens sjimpansene har en mutasjon i dette genet. Det har vært vist (også av Pääbo og hans mearbeidere) at FoxP2-genet er knyttet til evnen å kunne snakke.  Det er med andre ord ingen grunn, på dette grunnlag, å utelukke at Neandertalerne kan ha hatt språk.

Pääbo legger fram resultatene på AAAS-møtet i Chigaco, 15. februar 2009:

- Pressemelding

- Pressekonferanse

- Om Neandertalerne i Wikipedia

- Om Pääbo og instituttet i Leipzig.

1 kommentar

Lagret under Artikkel

Nobelprisen i kjemi til oppdagelsen av det grønne fluorescerende proteinet, GFP

Meget velfortjent går årets Nobelpris i kjemi til de amerikanske forskerne Osamu Shimomura, Martin Chalfie og Roger Y. Tsien, for deres oppdagelse av det grønne fluorescerende proteinet, GFP.

Strukturmodell for GFP

Strukturmodell for GFP (Kilde: Wikipedia Commons)

Proteinet GFP har den bemerkelsesverdige egenskapen at det lyser grønt når det bestråles med ultrafiolett lys. Celler som uttrykker GFP kan derfor visualiseres under fluorescensmikroskop mens de er i live. Celle-og molekylærbiologene fusjonerer GFP til de proteinene de studerer, og kan da se hvor proteinene er og hvordan de beveger seg (les mer på wikipedia).

 

Siden 1994, da Chalfie og hans medarbeidre viste at GFP kan benyttes som merkelapp for genuttrykking i både dyr og bakterier, har GFP-teknologien blitt et av de viktigste verktøyene for forskere som ønsker å studere uttrykking og lokalisering av proteiner i levende celler.

Det var Shimomura som i 1962 først oppdaget GFP i den lille maneten Aequorea victoria. Proteinet er 238 aminosyrer langt og tre av aminosyrene, Serin-Tyrosin-Glycin, omdannes spontant til en såkkalt fluorofor, som altså aktiveres av UV-lys og sender ut grønt lys.

Tsien og hans medarbeidere bl.a. har brukt genteknologi til å lage varianter av GFP som lyser med forskjellige farger. Så i dag, har vi et helt «fargeskrin» til disposisjon når vi vil studere proteiner i cellene.

Legg igjen en kommentar

Lagret under Artikkel

Titin: Verdens største protein!

Det lengste (og største) proteinet som noen gang er beskrevet er Titin (uniprot:TITIN_HUMAN). Den lengste formen av proteinet består av en kjede av 34,350 aminosyrer – mens et gjennosnittelig menneskeprotein er ca. 500 aminosyrer langt.

Titin har en viktig rolle i muskelfunksjon og det er så langt at det strekker seg tvers over muskelfilamentene (sarcomerene) – ca. 2 micrometer!  Proteinet har flere hundre globulære domener – og i den ene enden sitter ett katalytisk domene, – en kinase, – som kan fosforylere andre proteiner. 

mRNAet som koder for Titin er altså mer enn 100.000 nukleotider langt og det er beregnet at det tar ca. 30 minutter å lage ett Titin! 

Genet som koder for Titin har også en betydelig størrelse: ca. 380,000 basepar! – MEN, det er faktisk andre gener som er større. 

Hmm … mon tro hvor kort det korteste proteinet (og genet) er? – Kanskje du har noen kandidater!!! (obs: vi regner ikke korte nedbrytningsprodukter, – men lengden på proteinene slik de lages av ribosomene).

2 kommentarer

Lagret under visste du at ... ?